前言
为了规范原发性醛固酮增多症( primary aldostero-nism,简称原醛症)的诊断和治疗,中华医学会内分泌学分会肾上腺学组经专家讨论,完成了本专家共识。
本共识采用国际上通用的表述推荐强度及证据质量的方法。强烈推荐使用“推荐”和数字1,较弱推荐使用“建议”和数字2表示。证据质量:●000,表示极低质量证据;●●00,表示低质量证据;●●●0,表示中等质量证据;●●●●,表示高质量证据。通常按照强的推荐规范进行处理利大于弊,“弱推荐”则需要依据患者个体情况来决定最佳方案。
原醛症指肾上腺皮质分泌过量醛固酮，导致体内潴钠排钾,血容量增多,肾素-血管紧张素系统活性受抑。临床主要表现为高血压伴低血钾。研究发现,醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素,与原发性高血压患者相比,原醛症患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更为严重。因此,早期.诊断、早期治疗就显得至关重要。
二、患病率
过去几十年,原醛症--直被认为是少见病,在高血压人群中不到1%。随着诊断技术的提高，特别是将血浆醛固酮与肾素活性比值(ARR)作为原醛症筛查指标后,使相当--部分血钾正常的原醛症患者得以发现并确诊。国外报道在1、23级高血压患者中原醛症患病率分别为1. 99%、8. 02%和13. 2% [叫;而在难治性高血压患者中,其患病率更高，约为17% ~ 23% (2)。国内相关研究报道较少，在亚洲普通高血压人群中其.患病率约为5%[3]。2010年由中华医学会内分泌分会牵头在全国11个省19个中心对1 656例难治性高血压患者进行了原醛症的筛查,首次报道其患病率为7.1%1。由此可见，对高血压特别是难治性高血压人群进行原醛症的筛在对临床工作有着现实的指导意义。
三、病因分类
原醛症主要分为5型，即醛固酮瘤( adoteroneproducing adenoma)、特发性醛固酮增多症( diopathiehyedsteronism,特醛症)、原发性肾上腺皮质增生( primay adrenal hyperplasia)、家族性醛固酮增多症(familial heaoteronirm)、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌(losterone poducing dreriel ercinom)及异位醛固酮分泌瘤或癌(ctopie aloterome podrcingadenoma or carcinoma,表1)。
高血压伴低血钾曾被认为是原醛症最典型的临床表现,但一些研究表明,只有 9%~ 37% 的原醛症患者存在低钾血症,由于其敏感性和特异性较低，低钾血症已不能作为筛查原醛症的良好指标。是否对所有高血压患者进行原醛症筛查,目前说法不一，考虑到仅从低血钾患者中进行原醛症筛查可能遗漏大量患者,国外学者也有建议对所有高血压患者进行筛查,但这势必会增加医疗成本。
推荐对以下人群进行原醛症筛查(11●●●0)。
1.持续性血压> 160/100 mmHg(1 mmHg=0.133.kPa)、难治性高血压(联合使用3种降压药物,其中包括利尿剂，血压> 140/90 mmHg;联合使用4种及以上降压药物,血压<140/90 mmHg)。
2.高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症。
3.高血压合并肾上腺意外瘤。
4.早发性高血压家族史或早发(<40岁)脑血管意外家族史的高血压患者。
5.原醛症患者中存在高血压的一-级亲属。
6.高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停5。
二、筛查方法
1981年Hiramatsu等[6]首次采用ARR作为原醛症筛查指标,成功地从348例高血压患者中筛查出9例醛固酮瘤患者。随后,Cordon等利用ARR对包括正常血钾水平在内的高血压人群进行筛查,结果发现该病的检出率增加了10 倍,而且这一方法可以在血醛固酮水平处于正常范围时对原醛症作出早期诊断。因此,我们推荐将ARR作为原醛症首选筛查指标(11●●●0)。
1.筛查前准备:
(1)尽量将血钾纠正至正常范围。(2)维持正常钠盐摄入。(3)停用对ARR影响较大药物至少4周:包括醛固酮受体拮抗剂(安体舒通、依普利酮)、保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯喋啶)、排钾利尿剂(氢氯噻嗪.呋塞米)及甘草提炼物。(4)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂( ARB)钙离子拮抗剂( CCB)类等药物可升高肾素活性,降低醛固酮,导致ARR假阴性,因此ARR阴性不能排除原醛症,需停用上述药至少2周再次进行检测;但如服药时肾素活性<1 ng . ml-' . h"或低于正常检测下限同时合并ARR升高,考虑原醛症可能大,可维持原有药物治疗。(5)由于 β受体阻滞剂、中枢a2受体阻滞剂(可乐定或甲基多巴)、非甾体类抗炎药等可降低肾素活性,导致ARR假阳性，建议停用至少2周,如患者因冠心病或心律失常等原因长期服用β受体阻滞剂,临床医师根据患者情况决定是否停药。(6)如血压控制不佳，建议使用a受体阻滞剂及非二氢吡啶类CCB(表2)。(7)口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度(DRC),-般无需停服避孕药物,除非有更好更安全的避孕措施。
2.采血条件:
(1)清晨起床后保持非卧位状态(可以坐位,站立或者行走)至少2h,静坐5~ 15 min后采血。(2)采 血需小心,尽量避免溶血。(3) 送血过程需保持室温(不要将采血管置于冰上，这样会使无活性肾素转换为活性肾索),离心后即刻将血浆冷冻保存。
3.影响ARR因素(表3):
(1)年龄:年龄>65岁，肾素较醛固酮降低明显,以致ARR升高。(2)性别:女性月经前期及排卵期ARR较同年龄男性高，特别对于黄体期的女性患者，如用DRC检测可能导致ARR假阳性。(3)采 血时间、最近饮食情况、体位等。(4)药物因素。(5)采血方法。(6) 血钾水平。(7) 肌酐水平。
4.检测技术及单位换算:
目前常用免疫测定技术检测血浆肾素活性(PRA)或DRC,前者是通过测定血管紧张素I产生的速率来反映PRA,而后者则通过放射免疫法直接测定血浆肾素浓度。目前DRC检测方法正在不断改进中,不同方法或试剂所得的测定结果相差甚远，究竟DRC能否取代PRA作为一线的检测.方法,还需进行大规模的临床试验或人群研究。醛固酮是影响ARR测定的另一重要因素,大多数中心采用放射免疫法测定血醛固酮及尿醛固酮。由于PRA、DRC及醛固酮检测单位各不相同,因此在统计数据
时,必须根据不同单位进行换算。醛固酮常用单位为.ng/dl(1 ng/dl=27. 7 pmol/L,1 ng/dl= 10 pg/ml)，PRA常用单位为ng●ml-' ●h*'(1 ng●ml-'●hr'=12. 8pmol.L'.min~'),而DRC常用单位为mU/L(1ng●ml-' . h~'=8.2 mU/L)。
5.结果判断:
ARR作为原醛症最常用的筛查指标,已被广泛应用于临床,特别门诊开展随机ARR测定,可以很大程度上提高该病检出率,使部分患者得到早期诊断和治疗。由于ARR受年龄、体位、药物等诸多因素影响,国内外各中心对ARR切点报道不一。
判定病变的类型,而要结合生化指标及双侧肾上腺静脉采血( AVS)结果进行综合分析。
推荐所有确诊原醛症患者必须行肾上腺CT以排除肾上腺巨大肿瘤(11●●●0)。
1.肾上腺CT表现:(1)醛固酮瘤:表现为单侧肾上腺腺瘤(直径<2 em),呈圆形或椭圆形.边界清楚,周边环状强化,平扫示肿块密度均匀、偏低,CT值-33~28Hu,增强后星轻度强化,CT值增高到7~60Hu。动态增强和延迟扫描时腺瘤呈快速廓清表现。典型病例肿瘤边缘呈薄纸样环状增强,而中央往往仍为低密度。腺瘤同侧及对侧肾上腺无萎缩性改变。
(2)特醛症:CT上可有不同表现:①双侧肾上腺形态和大小表现正常,或仅仅是密度稍致密;②双侧或单侧肾上腺增大,边缘饱满，肢体较粗,密度不均,或呈颗粒状;③单侧肾上腺孤立性结节,密度类似正常肾上腺或稍低;④双侧肾上腺多个小结节。(3) 分泌醛固酮的肾上腺皮质癌直径常>4 cm。
2.点评:肾上腺CT在诊断上存在一定局限性,小部分CT表现为双侧结节的醛固酮瘤可被误诊为特醛症;而CT表现为肾上腺微腺瘤的特醛症也可被误认为醛固酮瘤而行单侧肾上腺切除;此外,单侧肾上腺无.功能腺瘤并不少见,尤其在40岁以上患者中。若影像学检查未能发现明显占位,或病灶较小不能区分肾上腺腺瘤和增生，可选择双侧AVS进行原醛症的分型诊断,进一步明确病变的侧别，数目和性质。磁共振成像( MRI)在原醛症分型诊断上并不优于肾上腺CT, MRI价格稍贵,空间分辨率低于肾上腺CT。
二、双侧AVS
推荐如患者愿意手术治疗且手术可行,肾上腺CT提示有单侧或双侧肾上腺形态异常(包括增生或腺瘤) ,需进-步行双侧AVS以明确有无优势分泌(1|●●●0)。
1. AVS重要性:区分原醛症有无优势分泌对治疗方案的选择至关重要,几乎所有醛固酮瘤或原发性肾上腺皮质增生行单侧肾上腺切除后血钾水平均能恢复正常，血压下降或完全恢复正常比率也可达到30%~60%。而对特醛症及糖皮质激素可抑制性醛周酮增多症( glucocorticoid-remnediable aldosteronism, GRA) 患者而言,单侧或双侧肾上腺全切并不能降低患者血压,药物治疗才是首选方法。影像学检查往往不能发现微小腺瘤,或者不能区分无功能瘤和醛固酮瘤而AVS则是区分单侧或双侧分泌最可靠，最准确的方法。目前AVS的敏感性和特异性均可达到90%以上,要明显优于肾上腺CT(78%和75%),因此AVS被公认为原醛症分型诊断的“金标准”。但由于AVS属有创检查而且价格昂贵,应在.确诊原醛症且有手术意愿患者中进行。2014 年《双侧肾上腺静脉采血专家共识》I0]建议以下人群可不行AVS检查:(1)年龄小于40岁,肾上腺CT显示单侧腺癇且对侧肾上腺正常的患者;(2)肾上腺手术高风险患者; (3)怀疑肾上腺皮质癌的患者; (4) 已经证实患者为GRA或家族性醛固酮增多症I型(familialhyerddosternism type I , FH- I)。
2.插管技术:整个过程在DSA引导下进行，患者保持卧位1 h,将导管自股静脉插人,推注非离子型造影剂以确定导管位置,左侧导管应置于左膈下静脉与左肾上腺静脉交汇处,而右侧肾上腺静脉较短,呈锐角汇入下腔静脉,以致插管较困难。将导管插人左右肾上腺静脉后,推注少量造影剂证实,先弃导管内残余液体,然后采样送检,检测血皮质醇及醛固酮。为避免交叉感染，外周采血常取肘静脉或髂静脉。肾上腺静脉皮质醇与外周静脉皮质醇比值是评价插管成功的标志。
3.采血方法及评价标准:目前常用AVS采血方法主要有3种:即非同步或同步双侧AVS、负荷剂量ACTH,_a注人后非同步或同步双侧AVS、ACTH，24持续静脉输注'下非同步双侧AVS。目前由于同步双侧AVS操作较困难,许多中心都选用非同步双侧AVS。由于左侧肾上腺静脉有左膈下静脉汇人，往往造成醛固酮、皮质醇浓度被稀释,而右侧肾.上腺静脉较短,直接汇人下腔静脉,所以常用两侧各自醛固酮与皮质醇比值来校正误差。不同采血方法见表6。
4.插管失败或无条件行插管检查:(1)对于插管失败患者,可重复行双侧AVS;(2)选用醛固酮受体拮抗剂治疗;(3)根据肾上腺CT等检查进行手术治疗;(4)进行其他相关检查(体位试验、碘化胆固醇扫描、18羟皮质醉(180HF)测定"”、地塞米松联合ACTH兴奋试验1281、"C Meonidate-PET CT14)、Kupers预测评分叫]等)。
基因分型在原醛症中的应用
建议年龄在20岁以下原醛症患者,或有原醛症或早发脑卒中家族史的患者,应做基因检测以确诊或排除GRA(21●●00)。对于发病年龄很轻的原醛症患者,建议行KCNJ5 基因检测排除FH-H (21●000)。
一、家族性醛固酮增多症
1.GRA:常染色体显性遗传病,占原醛症比例不到1%。主要特征为高血压、ACTH依赖的醛固酮分泌、低肾索以及高180HF和18氧皮质醇(18oxoF)。尽管存在高醛固酮状态,但低钾血症并不常见。大多数患:者年轻时即出现严重高血压，少部分患者血压为轻度升高或正常范围，临床表型较轻。导致GRA发生的遗传病因是在CYPI1B1(11β羟.化酶)和CYP1I B2(醛固酮合成酶)之间不等的遗传重组,形成CYP11B嵌合基因,由于CYP11B1的表达受ACTH的调控,嵌合基因表达的酶同时具有醛固酮合成的活性且为肾上腺皮质ACTH所依赖的表达。因此，在GRA患者中,醛固酮能被糖皮质激索抑制。基因检测对GRA来说是一种敏感和特异的检查方法,而尿180HF和18oxoF及地塞米松抑制试验均可能出现误诊,所以建议年齡在20岁以下的原醛症患者,或有原醛症或早发脑卒中家族史的患者,应做基因检测以确诊或排除GRA。
2.家族性醛固酮增多症I型( familial hyperal-dosteroniam type I, FH- HI):FH-I是一种非糖皮质激素可抑制家族性醛固酮增多症。FH- I患者具有肾上腺腺瘤或增生所致的原醛症家族史,其临床、生化和病理上都无法与散发性原醛症鉴别。在大多数家系中，垂直传播提示为常染色体显性遗传。FH- II 的诊断依赖于在一个家系中出现至少2例以上原隆症患者。遗憾的是,FH-II的基因背景尚不清楚,因此目前的诊断主要根据持续升高的ARR,确诊试验阳性,且没有导致GRA的嵌合基因。在GRA和FH-I患者的- -级亲属中进行筛查可在血压正常者中发现原醛症患者，了解外显率的差异。澳大利亚的一-项大型家系研究发现FH- II和7p22染色体位点的基因存在联系。
3. FH-M:FH-M型与既往描述的种类不同,其具有鲜明的临床和生化特点。表现为儿童时期严重高血压,伴有醛固酮显著升高，低钾血症和显著靶器官损害,且对积极降压治疗无效,包括安体舒通、阿米洛利，需行双侧肾上腺切除。国外研究报道其致病基因为KCNJ5突变(T158A)。因此，对于发病年龄很轻的原醛症患者,建议行KCNJ5基因检测排除FH-型。
二、散发型醛固酮瘤基因检测
1.KCNJ5基因突变:Choi等[]利用外显子测序在醛固酮瘤组织发现2个钾离子通道突变( GIS1R,L168R) ,均为体细胞突变。钾通道基因( KCNJ5 )突变可导致肾上腺细胞钠离子内流增加,细胞去极化引起电压门控钙通道开放，胞内钙离子浓度升高增加醛固酮合成酶表达,促使醛固酮瘤发生。但在不同研究中，KCNJ5在醛固酮瘤中突变率为10% ~ 68%不等。
2. ATPIAI 及ATP2B3 基因突变: Beuschlein等7在9例醛固關瘤组织中发现3例携带ATPIAI突变,2例携带ATP2B3突变。进一步扩大样本后,在308例醛固酮瘤患者中,16例(5. 2% )携带ATPIAI突变,5例(1. 6% )携带ATP2B3突变。突变患者主要为
男性与无突变者相比,醛固酮水平更高,血钾水平更低。
3.电压门控钙离子通道( CACNA1D)基因突变: .CACNAID是电压门控钙离子通道, Scholl等[8]在43例非KCNJS突变醋固酮瘤患者中发现5例体细胞CACNA1D突变(11.6%),突变使肾上腺皮质细胞膜上钙离子通道持续开放,细胞内钙离子聚集,醛固醒大量合成,引起醛固酮瘤发生。
原醛症治疗治疗原则
治疗方案取决于原醛症的病因和忠者对药物的反应。原醛症的治疗有手术和药物两种方法。醛周酮瘤及单侧肾上腺增生首选手术治疗,如患者不愿手术或不能手术，可予以药物治疗。而特醛症及GRA首迭药物治疗[四。分泌醛固酮的肾上腺皮质癌发展迅速.转移较早.应尽早切除原发肿瘤。如已有局部转移,应尽可能切除原发病灶和转移灶,术后加用米托坦治疗。醛固酮瘤或单侧肾上腺增生行单侧肾上腺切除的患者在术后早期,由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除,建议高钠饮食。如有明显低醛固酮血症表现,需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。对于药物治疗患者,需定期复查肾功能电解质.并检测血压,根据血钾.血压等指标调整药物剂量(表8)。
一、手术治疗
推荐确诊醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者行腹腔镜下单侧肾上腺切除术( ASS) .如果患者存在手术禁忌或不愿手术,推荐使用醛固酮受体拮抗剂治疗(11●●●0)。
1.腹腔镜下单侧肾上腺切除:目前腹腔镜手术已广泛用于原醛症治疗,与传统开放手术相比,其具有手术时间短、创伤小、术后恢复时间快,手术并发症少等特点。确诊为醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者,选择单侧肾上腺全切术或是行保留部分肾上腺组织的ASS,尚存在争议，ASS包括肾上腺肿瘤切除术、肾上腺肿瘤切除+肾_上腺部分切除术。原醛症患者病侧肾上腺往往存在多发性病灶,而单纯肿瘤切除可能存在遗留肿瘤部分包膜,导致术后复发。若在手术过程中高度怀疑多发性醛固酮瘤或伴有结节样增生可能，应尽量行患侧肾.上腺全切除术。
2.术前准备:纠正高血压、低血钾。如患者低血钾严重,在服用安体舒通同时,可口服或静脉补钾。一般术前准备时间为2 -4周,对于血压控制不理想者，可联合其他降压药物。
3.术后随访:术后第1天即可停用安体舒通，同时减少其它降压药剂量。静脉补液无需加人氯化钾，除非患者血钾<3.0 mmoL/L。术后前儿周,由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除,应提高钠盐摄人，如有明显低醛固酮血症表现,需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。
二、药物治疗
推荐特醛症首选药物治疗(11●●●0)。建议安体舒通作为一线用药,依普利酮为二线药物(21●000)。推荐GRA选用小剂量糖皮质激素作为首选治疗方案(11●●●0)。
1.醛固酮受体拮抗剂:(1)安体舒通:是一种醛固酮受体拮抗剂,起始治疗剂量为20mg/d,如病情需要,可逐渐增加至最大剂量100 mg/d。开始服药后每周需监测血钾.根据血钾水平调整安体舒通剂量。注意事项:安体舒通导致的男性乳房发育呈明显剂量相关性,必要时可同时加用氨苯蝶啶、阿米洛利等减少安体舒通剂量,以减轻其不良反应;为避免高钾血症的发生,肾功能不全CKD3期[肾小球滤过率(GFR)<60ml . . min-'●1.73m~2]患者慎用。肾功能不全4期及4期以上禁止服用(GFR<30 ml●min~'. 1. 73 m~2)。
(2)依普利酮:是一种选择性醛固酮受体拮抗剂,不拮抗雄激素和孕激素受体,不导致严重的内分泌亲乱。研究报道特醛症患者长期使用依普利酮可在有效控制血压同时尽可能避免诸如男性乳房发育等不良反应”。依普利酮起始剂量25 mg/d,由于其半衰期短，建议1天给药2次。注意事项:肾功能不全CKD3期(GFR<60 ml●min-'●1. 73m~2)患者慎用,肾功能不全4期及4期以上禁止服用(GFR<30 ml . min~' .1. 73m-2)。
2.糖皮质激素:主要通过抑制垂体ACTH分泌以减少醛固酮作用,建议服用长效或中效糖皮质激素,地塞米松起始剂量为0.125~0.25mg/d;泼尼松起始剂量为2.5 ~5 mg/d,2种药物均在睡前服用。注意事项;过量糖皮质激素治疗会导致医源性库欣综合征,影响儿童生长发育,建议使用最少剂量糖皮质激素使患者血压或血钾维持在正常范围，如血压控制不佳,可联合使用醛固酮受体拮抗剂。
3.其他降压药物:醛固酮主要通过上调肾小管远曲小管上皮钠通道活性从而促进钠钾交换。对上皮细胞钠通道有阻断作用的药物,如阿米洛利、氨苯喋啶等对原醛症都有一定治疗效果,作为保钾利尿剂,它们能缓解原醛症患者的高血压、低血钾症状,而不存在安体舒通所致的激索相关性不良反应。但由于其作用相对较弱,且无上皮保护作用,并不作为一线用药。
ACEI、ARB可能对部分血管紧张素II敏感的特醛症有一-定治疗效果,而CCB主要用于降低血压，对醛固酮分泌并无明显抑制作用。如患者单用安体舒通治疗血压控制不佳时.可联合使用多种不同作用机制的降压药。
1.推荐对以下人群进行原醛症筛查(11●●●0)。
◆持续性血压>160/100mmHg、难治性高血压(联合使用3种降压药物,其中包括利尿剂,血压>140/90mmHg或联合使用4种及以上降压药物,血压<140/90 mmHg)。
◆高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症。
◆高血压合并肾上腺意外瘤。
◆早发性高血压家族史或早发(<40岁)脑血管意外家族史的高血压患者。
◆原醛症患者中存在高血压的一级亲属。
◆高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停。
2.推荐将血浆ARR作为原醛症首选筛查指标(11●●●0)。
二、原醛症确诊
ARR作为原醛症筛查试验有--定假阳性,必须选择一种或几种确诊试验来避免原醛症被过度诊断(11●●00)。目前主要有四种确诊试验,包括口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水输注试验及卡托普利试验。这四项试验各有其优缺点,临床医师可根据患者实际情况进行选择。
三、原醛症分型诊断
1.推荐所有确诊原醛症患者必须行肾上腺CT扫描以排除肾上腺巨大肿瘤(1I●●●0)。
2.推荐如患者愿意手术治疗且手术可行,肾上腺CT提示有单侧或双侧肾上腺形态异常(包括增生或腺瘤),需进一一步行双侧AVS以明确有无优势分泌(11●●●0)。
四、基因分型在原醛症中应用.
1.建议年龄在20岁以下原醛症患者,或有原醛症或早发脑卒中家族史的患者,应做基因检测以确诊或排除GRA(21●●00)。
2.对于发病年龄很轻的原醛症患者，建议行KCNJ5基因检测排除FH-M(2|●000)。
五、原醛症治疗
1.推荐确诊醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者行腹腔镜下单侧ASS,如果患者存在手术禁忌或不愿手术,推荐使用醛固酮受体拮抗剂治疗(11●●●0)。
2.推荐特醛症首选药物治疗(11●●●0)。建议安体舒通作为一线用药,依普利酮为二线药物(21●000)。推荐GRA选用小剂量糖皮质激素作为首选治疗方案(11●●●0)。
原醛症诊断流程见附件1。
参加共识讨论的专家名单(按姓氏拼音顺序排列):陈兵、蒋怡然、李彩萍、李启富宁光、汤旭磊、童安莉、王卫庆、严励、曾正陪。
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