文章转载自公众号“思宇医械观察” ， 作者 刘玲玉

前言
质谱技术被称为下一个临床检测的百亿蓝海，来自SDi的新报告指出，未来五年临床质谱市场将以7.6%的速度增长。尽管行内知名的质谱生产厂家如赛默飞世尔、SCIEX、沃特世、铂金埃尔默均为进口，垄断了核心技术，占据着国内主要市场。国内越来越多的ICL（第三方独立医学实验室）如迪安、金域等，和仪器生产厂家如安图等开始在质谱领域加大投入，取得了明显进步。2019年3月14日，安图生物“全自动微生物质谱检测系统Autof ms1000”出口韩国，标志着国产质谱仪开始进军国际市场。

今天，小编就为大家扒一扒质谱技术在新生儿遗传代谢筛查、维生素D和微生物鉴定的市场空间以及应用前景。

一、临床质谱国外应用成熟，国内迎头赶上

质谱技术 (mass spectrometry) 是通过对化合物分子进行电离，生成不同质荷比（m/e）的离子，经加速电场的作用进入质量分析器。在质量分析器中，再利用电场和磁场使发生相反的速度色散，将它们分别聚焦而得到质谱图。质谱图中的横坐标表示离子的质荷比值，纵坐标表示离子流的强度。


临床上应用相对成熟的质谱技术主要应用于微生物鉴定、核酸检测和蛋白质分析等领域，分别是微生物质谱、液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)和核酸质谱(MALDI-TOF)。其中技术难度较高的液相色谱串联质谱技术主要由国外质谱厂商巨头如SCIEX、Waters、赛默飞世尔、岛津、安捷伦、布鲁克等所垄断。MALDI-TOF和微生物质谱领域已有部分国内厂家取得明显进展，包括安图生物、毅新博创和融智生物等。

在美国等发达国家，基于质谱技术开发出的临床检测项目已有数百项。我国目前仍处于起步阶段，知名第三方检测公司金域检验目前提供的临床质谱服务项目只有70余项；但覆盖面已经比较广泛，包括微生物鉴定、生化检验（激素检测、药物浓度监测、遗传性疾病检测、营养素检测等) 和分子生物诊断 (蛋白组学、核苷酸多态性、代谢组学)。

临床质谱技术在美国的成熟发展，除了要归功于上下游供应产业如SCEIX、Agilent等厂家的成熟服务体系和整个行业协会的推动，更离不开行业政策环境的支撑。美国采用了有效兼顾监管和鼓励创新的LDT （Laboratory Developed Test）模式。该模式下，只要是有临床实验室改进修正案(CLIA)执照的实验室，其研发的产品和技术服务就可以合法进入临床，合理收费。实验室取得 CLIA标准相关认证后，检测结果即可用于指导临床诊疗。该管理方式自实施以来，得到了患者、医院、第三方临检中心、保险公司的广泛认可，目前美国有近 25万个CLIA实验室。

我国LDT实验室开放有限，2017年10月，国家卫计委临检中心和中华医学会检验医学分会组织临床质谱领域的专家共同起草，在中华检验医学杂志发表的《液相色谱-质谱临床应用建议》，从而使质谱在临床应用上有章可循，行业规范尚在初步建立中。

二、新生儿遗传代谢病市场巨大

目前，全国已有40多家医院和医疗服务机构已开展串联质谱法遗传代谢病检测的技术，这些机构主要集中在长江三角洲、珠三角、京津等地区的妇幼保健院。新华医院、浙江儿童、广州妇幼等是首批采用这一技术的医疗机构。其它综合性三甲医院如北京协和医院，上海中山医院主要应用范围为激素类物质的检测，包括血浆间甲肾上腺素类物质、甲氧酪胺、尿儿茶酚胺、17羟α孕酮、25羟基维生素D及治疗药物浓度等的相关检测。LC-MS相比于传统免疫方法，灵敏度更高，能够达到pg/mL的水平，传统方法受制于标准曲线检测限的原因远达不到该水平。同时质谱法是通过被检测物的荷质比进行精确定量的，与传统方法相比，特异性更好，准确性更高。

在新生儿筛查领域，珀金埃尔默（PerkinElmer）的和广州市丰华生物的试剂盒产品均取得三类医疗器械注册证。其中，PerkinElmer与仪器开发商Waters强强合作，研发的NeoBase非衍生化试剂盒与Waters的ACQUITY UPLC TQD系统（均通过CFDA认证）配套使用，这一组合也逐渐被业界认为是“金标准”。其试剂盒产品能对琥珀酰丙酮、11种氨基酸和31种肉碱进行测量。广州市丰华生物采用的氨基酸、肉碱试剂盒与AB Sciex的API 3200MDTM（均通过CFDA认证）配套。有关数据显示：截止2018年，PerkinElmer累计为国内超过1亿新生儿使用进行疾病筛查，筛查出8.6万名出生缺陷儿。

根据统计，我国出生缺陷率总发生率高达5.6%，每年新增出生缺陷病例高达90万之多，新生儿筛查市场渗透率不到1/3，按国内平均收费250元/次，潜在市场规模空间为20~30亿元。但由于质谱仪200-300万昂贵的购置成本，较高的技术门槛等原因，还需要一段时间的市场培育。

三、串联质谱技术-维生素D检测的金标准

维生素D是一种脂溶性类固醇，作为一种激素物质，参与维持了血液中正常的钙和磷浓度，对于骨骼的形成和功能也不可缺少。25-羟基维生素作为维生素D的主要代谢形式，半衰期长，且结构稳定，测定血清中25OHD的含量是评价人体中维生素D的最佳指标。25OHD包括25OHD2和25OHD3。

25OHD的检测方法较多，主要包括基于色谱的高效液相色谱法（HPLC）和液相色谱-质谱法（LC-MS/MS），和基于抗原抗体结合的免疫学方法，包括放射免疫、酶联免疫（ELISA）、化学发光法等。免疫方法中，放免检测由于存在放射污染，目前已基本被淘汰。ELISA方法手工操作，结果易受人为因素影响。所以目前临床多采用化学发光免疫分析法和质谱法。传统方法的局限性在于不能同时确定25OHD2和25OHD3的含量，串联质谱法能同时准确测定25OHD2和25OHD3的浓度，被公认为是25OHD检测的金标准。


研究表明，妊娠期妇女维生素D的需求量需增加4-5倍才能满足胎儿骨骼生长和对钙的额外需求，更易出现维生素D缺乏，目前已被纳入常规孕前检查中，每次收费根据方法学不同收费为100-300不等。维生素D缺乏在老年人中也比较常见，被多家体检机构纳入常规体检项目，预估维生素D检测市场规模为30亿元左右。目前国内取得NMPA注册证的国内公司近60个，但方法学以Elisa，化学发光为主，仅可力梅塔取得质谱平台维D质控品的注册证。国外厂家如罗氏，雅培，西门子注册的NMPA注册试剂盒同样基于免疫分析技术，仅SCIEX取得唯一一个通过FDA批准的LC-MS维生素D测定试剂盒——Vitamin D 200M Assay。

四、微生物质谱厂家开始井喷

微生物检测属于IVD的一个细分领域，是对感染性疾病的病原体或代谢物进行检测分析，在临床上通常用于辅助诊断，判断感染类型、指导用药，鉴定环节越准确，诊断结果和治疗方案选择越恰当。如果没有微生物检测，医生倾向于过度用药，或重复试药，可能导致微生物耐药性或病情延误。


传统检测方法分为染色法、培养法、非培养法三种，由于血培养的阳性率低，前处理时间较长。日本岛津公司的田中耕一开发的用于生物大分子质谱分析的软解吸电离方法于2002年获得诺贝尔化学奖。MALDI-TOF-MS（基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱)开始接受广泛关注。2012年开始，法国梅里埃公司率先拿到美国FDA微生物鉴定认证之后，MALDI-TOF MS迅速在临床市场铺开。国外已经装机超过4000台。业内预计国内市场总装机量在2000—5000台，市场规模在40—100亿元。

国内市场上MALDI-TOF MS仪器的品牌有梅里埃、布鲁克、岛津、毅新博创、江苏天瑞(厦门质谱)、融智生物、广州禾信、东西分析、珠海美华、珠海迪尔、安图生物和复星医药共13家。梅里埃、布鲁克两家仍占绝对的主导地位，国内仅安图生物和毅新博创两家取得注册证，装机量仍为个位数，市场竞争远未到白热化。由于起步较晚，国产微生物质谱还有一段路要走。

结语
临床质谱应用范围广阔，可在生化、免疫、微生物、分子等多领域对传统方法学进行替代。比传统诊断技术更具灵敏性、特异性和准确性，且具有高通量、高效率和低成本的优势。虽然国内距离国外无论是产品还是市场情况尚有差距，但从目前的快速发展的势头来看，临床质谱很有可能成为下一个体外诊断领域的引爆点。